“围读”原指影视剧前筹备中，主创及演员围坐解读将要扮演的角色及台词。“高分围读会”借鉴于此，汇聚不同领域大咖，以不同角度解读高分文献，讲述科研故事，分享阅读心得。多线索以探索真理，多观点以展现全貌。首期“高分围读会”聚焦刊于《Nature Medicine》上的《Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial》[1]，由江苏省肿瘤医院张莉莉教授作为导读员，全面回顾DAISY研究发展历程，上海交通大学医学院附属第一人民医院朱丽教授、中山大学肿瘤防治中心孙鹏教授、中国科技大学附属肿瘤医院胡海教授从临床、病理和转化三个角度深入探讨DAISY研究的工作和创新点，分享研究对临床治疗的指导和启示。
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孙鹏教授
病理视角，多维挖掘HER2信息，精准指导临床策略
孙鹏教授
II期临床研究联合生物标志物探索是近年产出高分文章的研究模式。DAISY研究也采用类似模式，其主要目的包括探索T-DXd药物的作用机制、受益患者群及耐药相关生物标志物。由于HER2异质性的存在，既往HER2过表达患者在DAISY研究基线二次活检后分配到HER2低表达组或HER2 IHC 0组均能从T-DXd中取得约40%的ORR，提示二次活检或既往HER2中出现HER2过表达或低表达即有潜力从T-DXd治疗中获益。
既往HER2过表达者二次活检非HER2过表达也可从T-DXd获益
DAISY研究首次纳入HER2 IHC 0队列，并初步展现了抗HER2治疗的效果，提示病理视角下应多维度挖掘HER2表达信息，预测ADC为患者带来的获益。该研究的亮点在于通过分析病理图像的HER2空间分布模式研究其药代动力学特征之间的联系，并探索了分子特征分析、多模态分析等方面。
DAISY研究对于HER2免疫组化切片的空间分布特征采用了人工智能予以分析。机器深度学习模型将病理切片分割为像素块（patch），提取二氨基联苯胺(DAB)染色强度、细胞密度两个核心特征，通过ResNet50模型聚类分析将图块分为8类，并进行比例计算。此时每类图块间相似程度最小，描述病理图像特征最佳，能较好的将病理特征与疗效进对照预测。
HER2病理图像空间分析流程
在HER2过表达的8类图块中，以第6类对T-DXd治疗无应答占比更高，其余类别无显著差异，提示符合第6类的特征是不良预后因素，包括：HER2染色强度低（中位OD值0.19）、中等细胞密度（37%的patch无核，34%的patch仅1核），且主要为成纤维细胞和免疫细胞。然而对于HER2低表达样本应用该方法却未能发现预后预测特征，仍需进一步探讨。
HER2过表达第6类特征为可能的预后预测因素
如今，更多挖掘HER2图像特征的方法不断涌现：如基于图像内HER2表达的细胞膜吸光度通过人工智能算法予以连续定量评分（QCS）可以判定HER2状态[5]，通过空间临近度评分（SPS）可以定量评估旁观者效应等[6]，为病理检测提供了更多思路。在临床中，HER2 IHC 0可进一步分为完全无染色和超低表达（ultra-low 0<HER2<1+），但目前对此的区分的界值暂无定论，传统的IHC方法已不能满足HER2定量检测的需求。为更好的指导临床决策，HER2二次活检以及寻找敏感性更高的、定量的、多维度的HER2检测方法势在必行。
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