中山大学附属肿瘤医院王树森教授在mini-oral环节带来了有关TROPION-Breast01（TB-01）研究中国队列的精彩报告，该研究聚焦于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体-2（HER2）低表达或阴性且内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者。在接受《肿瘤瞭望》的采访中，王树森教授深入分析了新型抗体偶联药物（ADC）Dato-DXd在这类患者中的疗效和安全性，为亚洲患者群体提供了重要参考。
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编者按：一年一度的ESMO ASIA大会于2024年12月6日至8日在新加坡举行，会议汇聚了众多来自亚洲及全球的肿瘤学专家、学者。会上，中山大学附属肿瘤医院王树森教授在mini-oral环节带来了有关TROPION-Breast01（TB-01）研究中国队列的精彩报告，该研究聚焦于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体-2（HER2）低表达或阴性且内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者。在接受《肿瘤瞭望》的采访中，王树森教授深入分析了新型抗体偶联药物（ADC）Dato-DXd在这类患者中的疗效和安全性，为亚洲患者群体提供了重要参考。
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《肿瘤瞭望》：祝贺您在本次ESMO ASIA大会mini-oral环节带来了有关TB-01研究的精彩报告。首先，能否与我们回顾一下该研究的既往报道结果及其临床意义？
王树森教授：非常荣幸能在ESMO ASIA大会上分享TROPION-Breast01（TB-01）研究中83例中国患者队列的分析结果[1]。TB-01是一项全球多中心Ⅲ期临床试验，研究纳入既往内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗（必须至少接受过1种系统性治疗方案）的不可手术切除或转移性激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体-2（HER2）低表达或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者，旨在评估靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC）Dato-DXd对比研究者选择的化疗（ICC）在此类患者中的疗效和安全性。
此前，TB-01研究在全球总体人群中的临床疗效及毒副反应数据已在国际大会上公布，并于今年9月在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上发表。研究结果显示[2]，Dato-DXd相较于ICC能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）两个月（6.9 vs.4.9个月；HR 0.63，95%CI：0.52～0.76，P＜0.0001），这一结果备受瞩目，因为该领域已有其他Trop-2 ADC药物如戈沙妥珠单抗（SG）展现出潜力，TROPiCS-02研究也呈阳性结果。因此，TB-01研究的公布，在学术界内引发了广泛的关注与期待，特别是针对总生存期（OS）的评估结果以及在中国患者群体中的数据表现。
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《肿瘤瞭望》：您在大会上报告了中国队列患者的数据，能否介绍一下中国队列中Dato-DXd的疗效和安全性表现？中国患者的数据有哪些亮点或值得关注的？
王树森教授：中国队列包含83例患者。在主要研究终点方面，Dato-DXd在中国患者中与全球整体人群表现一致，均能显著延长PFS（8.1 vs.4.2个月），疾病进展或死亡风险降低46%（HR 0.54，95%CI：0.30～0.96），而且从数值上来看，中国队列的PFS相较于全球意向治疗（ITT）人群表现更优。
图1.TB-01研究中国队列患者的PFS
在安全性方面，Dato-DXd相较于对照组（ICC组）在≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率上更低（27.3%vs.55.6%），表明其耐受性相较于常规化疗更佳。
表1.TB-01研究中国队列安全性数据
AE：不良事件；TRAE：治疗相关不良事件；ILD：间质性肺病。
总体而言，Dato-DXd不仅疗效表现良好，且毒副反应较低，当然干眼症、口腔炎等特定不良反应仍需密切关注。
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《肿瘤瞭望》：Dato-DXd在研究设计上有所优化，您作为TB-01研究的中国PI之一，对Dato-DXd的研究用药也积累了较多的经验。从药物机制层面到临床实践来看，您认为Dato-DXd最为突出的优势是什么？
王树森教授：ADC药物的独特之处在于，尽管其有效载荷为化疗药物，但其作用模式与上世纪40年代后的传统细胞毒药物有所不同。传统细胞毒药物存在明确的剂量效应关系，即剂量越大疗效越好，但其选择性差，易对正常组织造成伤害，治疗窗较窄。而ADC药物通过连接子将细胞毒药物偶联至特定靶点，这些靶点通常在肿瘤细胞上高表达，正常组织低表达。ADC的抗体部分先与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合后形成ADC-抗原复合物，随后ADC-抗原通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞内部，溶酶体酶识别并切割连接子，释放细胞毒性载荷，从而发挥治疗作用。因此，ADC药物具有更明确的靶向性，可能拥有更佳的治疗窗，并能提高肿瘤局部组织的药物浓度。
Dato-DXd是一种靶向Trop-2的新型ADC药物，Trop-2在乳腺癌中表达率高，尤其在三阴性乳腺癌中可达90%，HR阳性乳腺癌中达80%。因此，Dato-DXd在乳腺癌治疗中展现出良好前景。其载荷为拓扑异构酶I抑制剂，这类药物在乳腺癌新辅助/辅助治疗阶段不常应用。对于晚期乳腺癌患者，由于他们可能已经在新辅助治疗阶段使用过蒽环类药物和紫杉类药物等传统化疗药物，这些药物的疗效可能已不再显著。Dato-DXd的载荷不同于传统的蒽环和紫杉类药物，这为晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，可避免与常见乳腺癌化疗药发生交叉耐药。其独特的靶向性和治疗机制使得Dato-DXd在乳腺癌治疗中展现出良好的疗效和安全性。
TB-01研究的设计也颇具创新性。该研究聚焦于HR阳性、HER2阴性以及内分泌治疗耐药的患者群体，这一人群存在巨大的未被满足的治疗需求。尽管临床常采用化疗，但其疗效并不十分理想。因此，TB-01研究选择这类人群作为研究对象，直接挑战化疗，这一设计模式不仅有助于推动乳腺癌治疗研究的发展，也为患者带来了新的希望。
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《肿瘤瞭望》：TB-01研究全球数据或者您汇报的中国队列数据中，是否有更多关于后续治疗的信息？中国人群是否也有OS获益趋势，您如何看待Dato-DXd用于经治HR+晚期乳腺癌患者的生存获益？
王树森教授：晚期肿瘤患者的后续治疗一直是大家关注的重点。每当有新的治疗药物展现出良好的疗效时，人们自然会关心它如何影响后续治疗的疗效及选择。因此，在评估新药时，我们不仅要关注PFS-1，还需考虑PFS-2，以及患者的OS。
就中国数据而言，目前关于TB-01研究中国队列的OS数据尚不成熟，因此未在本次会议中报告。然而，TB-01研究全球患者群体的OS数据已于近期公布，遗憾的是，该数据并未显示出OS的显著提高，这一结果可能与患者在出现疾病进展或治疗中断后使用了其他ADC药物（如T-DXd等）有关。对于中国患者群体，由于样本量有限且数据尚未成熟，目前同样无法提供确切的OS数据。
TB-01研究的设计采用了双终点，即PFS和OS均为主要终点。目前观察到了PFS的显著改善，尽管整体人群的OS受前述因素影响并未获得同等幅度的提升，但这一阶段性结果依然为药物疗效提供了重要证据。对于该药物未来在临床实践中的地位及其在当前治疗环境中的整体价值，我们共同拭目以待监管部门基于当前研究结果的审批决定，而后再展开更为深入的探讨。相信随着研究的深入及后续数据的累积，能进一步阐明该药物对晚期乳腺癌患者生存质量的潜在积极影响。同时，我们也期待希望未来能有更多创新性的治疗方案涌现，共同推动这一领域的发展，不断改善晚期乳腺癌患者的预后。
▌参考文献：
[1]Shusen Wang，et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy(CT)in patients(pts)with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Results from TROPION-Breast01 China cohort.ESMO Asia 2024;Abstract 38MO.
[2]Bardia A，Jhaveri K，Im SA，et al.Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer:Primary Results From TROPION-Breast01.J Clin Oncol.Published online September 12，2024.doi:10.1200/JCO.24.00920
王树森教授
中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
教授、主任医师、博士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
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